Компания «Лиганд Про», основанная профессорами и аспирантом из Сколтеха, разработала ИИ-модель «Матча» — быстрый и точный метод молекулярного докинга. Модель выполняет виртуальный перебор потенциальных лекарств в 30 раз быстрее, чем нобелевские лауреаты — крупные ко-фолдинговые модели класса «АльфаФолд», при этом превосходя их по точности и физической корректности результатов. Технология открывает новые возможности для виртуального скрининга и ранних стадий разработки лекарств. 

Алгоритм описан в препринте. Авторы выложили манускрипт, программный код и веса модели в открытый доступ. Это упростило независимую проверку результатов и интеграцию «Матчи» в существующие R&D-процессы.

Болезнь часто возникает тогда, когда один или несколько белков в организме перестают работать правильно. При разработке лекарства против этой болезни такой «сломанный» или неправильно работающий белок называют терапевтической мишенью — именно на него направлено действие лекарства.

Цель лекарства — взаимодействовать с этой мишенью так, чтобы изменить её активность: например, «выключить» чрезмерно активный белок или, наоборот, «включить» тот, который недостаточно активен. Большинство современных лекарств — это малые молекулы, способные проникать внутрь клеток и связываться с белками. Из-за своих свойств они делают это не случайно, а очень избирательно, связываясь с полостью в белке, которую называют карманом связывания.

Этот карман условно можно представить как замочную скважину, в которую подходит только ключ определённой формы. Молекула лекарства — это и есть ключ: если она подходит по форме и химическим свойствам, она «встраивается» в карман и изменяет активность белка.

Чтобы найти или спроектировать такой «ключ», исследователи используют молекулярный докинг — компьютерный метод, который позволяет «примерить» молекулу к белку без лабораторных экспериментов. Программа моделирует, как молекула может располагаться в кармане белка, и оценивает, насколько хорошо она подходит по форме и по химическим свойствам.

Докинг стал неотъемлемой частью виртуального скрининга — быстрого компьютерного перебора миллионов соединений в поисках перспективных кандидатов в лекарства. Это экономит годы работы и миллионы долларов: потенциальные молекулы-кандидаты проходят «виртуальное тестирование» ещё до выхода в лабораторию.

Классический барьер для докинга — отсутствие точных трёхмерных структур белков. Прорыв произошёл в 2020 году, когда разработанная компанией «ДипМайнд» программа «АльфаФолд» научилась предсказывать 3D-структуру белков с высокой точностью. Этот успех был отмечен Нобелевской премией по химии 2024 года и стал фундаментом новой эры в вычислительной биологии.

Даже при наличии 3D-структуры белка остаётся вычислительная проблема — нужно быстро «примерить» миллионы молекул. Здесь «Матча» демонстрирует впечатляющее преимущество, обрабатывая один комплекс «белок-лиганд» за 13 секунд, тогда как «АльфаФолд3» — за 6,5 минут. Это означает, что там, где «АльфаФолд3» потребует четыре с половиной месяца непрерывных вычислений для базы из миллиона соединений, «Матча» справится менее чем за восемь суток — это более чем в 30 раз быстрее, при сопоставимой точности и физической корректности результатов. Такая производительность превращает трудоёмкий виртуальный скрининг в реально выполнимую задачу даже для средних исследовательских центров.

Модель «Матча» поэтапно уточняет расположение малой молекулы в кармане белка: сначала определяет грубое положение, затем корректирует поворот и внутренние изгибы молекулы. Встроенные проверки автоматически отбрасывают физически нереалистичные конфигурации, а отдельная нейросеть оценивает правдоподобность возможных положений и выбирает оптимальное. На стандартных наборах данных Матча показала высокую точность и физическую достоверность предсказаний, при этом сохранив рекордную скорость.

«Разработка лекарственного препарата — это длительный и капиталоёмкий процесс с высоким уровнем риска: проект может быть остановлен на любой стадии после значительных инвестиций времени и ресурсов. При этом именно ранние этапы наиболее чувствительны к оптимизации с помощью вычислительных методов. Наша миссия — создавать эффективные инструменты на базе искусственного интеллекта и современных вычислительных подходов, которые замыкают „вычислительный контур“ ранней разработки лекарств. Повышая результативность этой стадии, мы увеличиваем вероятность успеха и ускоряем вывод новых препаратов на рынок», — отметила сооснователь и генеральный директор компании «Лиганд Про» Марина Пак, выпускник Сколтеха.

«За три года мы прошли путь от идеи и формирования команды до результата мирового уровня. Мы продолжаем развивать „Матчу“, а также создаём инструменты для решения смежных задач — генерации молекул, предсказания и оптимизации их свойств. Наш следующий шаг — экспериментальная валидация технологий в реальных R&D-пайплайнах с последующим внедрением в индустрию», — рассказала Дарья Фролова, директор по машинному обучению в компании «Лиганд Про», аспирант Сколтеха по программе «Вычислительные системы и анализ данных в науке и технике».